Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV)
MERS coronavirus.jpg

MERS-CoV-Partikel (gelb angefärbt) unter dem Transmissionselektronenmikroskop

Systematik
Reich: Viren
Ordnung: Nidovirales
Familie: Coronaviridae
Unterfamilien: Coronavirinae
Gattung: Betacoronavirus
Taxonomische Merkmale
Genom: (+)ssRNA linear
Baltimore: Gruppe 4
Symmetrie: helikal
Hülle: vorhanden
Wissenschaftlicher Name
Middle East respiratory syndrome coronavirus (engl.)
Taxon-Kurzbezeichnung
MERS-CoV
Links

MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome coronavirus) ist ein im Jahr 2012 erstmals identifiziertes Virus aus der Familie der Coronaviren, das beim Menschen eine schwere Infektion der Atemwege, Lungenentzündung und Nierenversagen verursachen kann. Bislang hatten alle Infektionen ihren Ursprung auf der Arabischen Halbinsel mit Schwerpunkt in Saudi-Arabien. Die den Gesundheitsbehörden bekannt gewordenen Erkrankungen verliefen meist schwer und oft tödlich, jedoch ist nicht bekannt, welcher Anteil der infizierten Personen eine Erkrankung entwickelt.[1] Aufgrund des bisherigen epidemiologischen Musters der Ausbreitung ist davon auszugehen, dass das MERS-CoV nur schwer von Mensch zu Mensch übertragen wird[2] und dass die primären Wirtsorganismen wahrscheinlich Fledermäuse sind,[3][4] von denen es – über Dromedare als Zwischenwirt[5][6][7] – sporadisch auf Menschen übertragen wird.

Bislang existiert keine erprobte und sichere antivirale Therapie. Die Behandlung der Erkrankten beschränkt sich daher auf die Linderung der Symptome.[8] Reisewarnungen oder Handelsbeschränkungen werden von der WHO bisher ausdrücklich nicht befürwortet (Stand: Januar 2016).[9][10]

Eine offizielle eingedeutschte Bezeichnung existiert bislang weder für das Virus noch für das Krankheitsbild; wörtlich übersetzt steht die Abkürzung MERS-CoV für „Nahost-Atemwegssyndrom-Coronavirus“. Das Akronym MERS-CoV wurde der Benennung des verwandten Virus SARS-CoV – Erreger des Schweren Akuten Atemwegssyndroms (SARS) – nachempfunden.

Entdeckung

Im Juni 2012 starb ein Patient in London an einer akuten, schweren Atemwegserkrankung, der mit diesen respiratorischen Symptomen aus seiner Heimatstadt Dschidda in Saudi-Arabien zur intensivmedizinischen Behandlung nach Großbritannien verlegt worden war. Zusätzlich trat bei ihm in einem sehr frühen Erkrankungsstadium ein akutes Nierenversagen auf. Eine uncharakteristische Form einer Lungenentzündung (atypische Pneumonie) ließ unter anderem eine Virusinfektion vermuten. Nachdem alle üblichen virologischen Nachweisverfahren für bekannte respiratorische Viren ohne Ergebnis blieben, konnte bei der Suche mit nicht spezies-spezifischen Methoden (Pan-Corona-PCR[11]), die schon bei der Identifizierung des SARS-assoziierten Coronavirus 2002 entwickelt wurden, ein Genabschnitt eines bis dahin unbekannten Coronavirus nachgewiesen werden.

Anfang September 2012 erkrankte in Katar ein weiterer Patient an einer schweren, respiratorischen Infektion und einem zusätzlichen akuten Nierenversagen. Auch dieser Patient wurde zur Weiterbehandlung nach London verlegt. Er hatte sich kurz vor Auftreten der ersten Symptome in Saudi-Arabien aufgehalten. Bei diesem Patienten konnte das im Juni 2012 erstmals gefundene Virus ebenfalls identifiziert werden. Die sequenzierten Genfragmente der von diesen beiden Patienten im Abstand von drei Monaten isolierten Viren stimmten fast überein, so dass von einem in der menschlichen Population neu aufgetretenen Coronavirus ausgegangen wurde. Aufgrund der Sequenzähnlichkeit wurde das neu aufgetretene Virus vorläufig der Gattung Betacoronavirus (jetzt HCoV-EMC, EMC: Erasmus Medical Center) zugeordnet.

Bis Ende November 2012 waren neun Erkrankungsfälle mit dem neuen Virus bekannt, die alle ihren Ursprung auf der Arabischen Halbinsel (Saudi-Arabien fünf Fälle, Katar zwei) oder im Nahen Osten (Jordanien ebenfalls zwei) hatten; von den neun Erkrankten waren bis dahin fünf verstorben.[12] Die beiden erkannten Fälle aus Jordanien entstammen einer Gruppe von Lungenentzündungen aus dem April 2012, die anhand aufbewahrter Proben nachträglich im Konsiliarlabor der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in Kairo identifiziert wurden. Beide Patienten waren im Frühjahr 2012 erkrankt und kurz darauf an der Lungenentzündung verstorben.

Anfang Juli 2013 richtete die WHO „als Folge der wachsenden internationalen Besorgnis über MERS-CoV“ ein Emergency Committee („Ernstfall-Gremium“) aus Wissenschaftlern unterschiedlicher Fachrichtungen ein, das der WHO-Generaldirektion beratend zur Seite stehen soll.[13][14]

Systematik

MERS-CoV wurde auf der Basis von Sequenzvergleichen der viralen Genome vorläufig als unklassifizierte Spezies der Gattung Betacoronavirus zugeordnet. Innerhalb der Gattung zeigt es eine enge Verwandtschaft zu zwei Spezies von Coronaviren bei Fledermäusen, dem BatCoV-HKU5 und BatCoV-HKU4. Diese gehören zum sogenannten Cluster 2c innerhalb der Gattung. Von den humanpathogenen Betacoronaviren SARS-CoV, HCoV-OC43 und HCoV-HKU1 ist es auf der Ebene der Genomsequenz deutlich verschieden.[15] Bislang wird innerhalb der Spezies MERS-CoV das Isolat „Betacoronavirus England 1“ beschrieben.

Zunächst wurde das Virus als Humanes Betacoronavirus 2c EMC/2012 (HCoV-EMC), als Humanes Coronavirus EMC und fälschlicherweise auch als „Neues Coronavirus“ (NCoV) bezeichnet. Die Coronavirus Study Group des International Committee on Taxonomy of Viruses gab schließlich am 15. Mai 2013 bekannt, dass die offizielle Bezeichnung der Viren Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) lautet.[16]

Krankheitsentstehung

Das Betacoronavirus besitzt auf seiner Oberfläche ein Protein mit der englischen Bezeichnung spike (Stachel), womit es an das auf menschlichen Lungenzellen befindliche Protein Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) andockt. Wie fest sich das Virus an diesen Rezeptor bindet, entscheidet darüber, ob das Virus anschließend in die betreffende Zelle eindringen und sie damit infizieren kann.[17]

Forscher des National Institute of Health in Hamilton (Montana) fanden durch Studien an Rhesusaffen heraus, dass das Virus sich offenbar nur in bestimmten Zellen tief in der Lunge vermehrt. Dies könnte sowohl eine Erklärung für die Schwere der Erkrankungen als auch für die geringe Übertragbarkeit der Viren von Mensch zu Mensch sein.[18]

In Analogie zu anderen Coronaviren und respiratorischen Viren galt es nach Entdeckung der ersten Erkrankungen als sehr wahrscheinlich, dass MERS-CoV ebenfalls durch Tröpfcheninfektion und durch Schmierinfektion übertragen wird. Dabei sind respiratorische Sekrete aus der Nase und dem oberen Atemtrakt von Infizierten bedeutsam, die durch Niesen, Husten und davon verunreinigte Hände weitergegeben werden. Bei einem in Deutschland behandelten Erkrankten aus Abu Dhabi wurden diese Vermutungen schließlich bestätigt:[19] Die größte Virenlast wurde in den unteren Atemwegen des Patienten nachgewiesen, geringere Erregermengen fanden die Ärzte im Urin und im Stuhl; der Patient war in München im März 2013 nach Lungenentzündung und Nierenversagen an einer Blutvergiftung und an Multiorganversagen gestorben.

Fragmente von Viruserbgut wurden auch in der Luft eines Stalles nachgewiesen, in dem sich infizierte Dromedare aufgehalten hatten. Die Fragmente waren sowohl identisch mit Virusproben aus den infizierten Dromedaren als auch mit Virusproben des mit MERS-CoV infizierten Stallbesitzers.[20]

Die Inkubationszeit beträgt meist weniger als eine Woche, beobachtet wurden jedoch auch Einzelfälle von neun bis zwölf Tagen.[21]

Menschen mit erheblichen Vorerkrankungen wie Diabetes mellitus oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, mit Immundefekten oder zurückliegendem Nierenversagen wird von der Weltgesundheitsorganisation empfohlen, sich von Kamelen fernzuhalten, keine Kamel-Rohmilch zu trinken und auch andere möglicherweise durch Kamele kontaminierte Nahrung zu meiden.[22]

Coronaviren werden bereits durch Seife und andere Detergenzien beim Händewaschen oder beim Waschen der Kleidung inaktiviert.

Tierisches Reservoir

MERS-CoV-Partikel (grün angefärbt) auf Epithelzellen eines Kamels
MERS-CoV-Partikel (gelb angefärbt) auf Nieren-Epithelzellen einer Grünen Meerkatze

Aus den im Jahr 2012 beobachteten Fällen, die untereinander mit großem zeitlichen Abstand zwischen den Erkrankungen auffielen und meist keine Erkrankungsfälle bei unmittelbaren Kontaktpersonen der Erkrankten zur Folge hatten, konnte man folgern, dass das MERS-CoV nicht sehr effizient von Mensch zu Mensch übertragen wird und dass sehr wahrscheinlich ein auf der Arabischen Halbinsel befindliches tierisches Erregerreservoir existiert, von dem die sporadischen Fälle ausgehen. Tierische Reservoirs wie beispielsweise Fledermäuse sind sehr typisch für Coronaviren, allerdings gilt es als unwahrscheinlich, dass die Übertragung der Viren unmittelbar von Fledermäusen auf Menschen erfolgt. Als wahrscheinlichster Reservoirwirt wurden Dromedare benannt. Bei Untersuchung von Dromedar-Serumproben aus Saudi-Arabien, die ab 1992 archiviert gelagert wurden, konnten spezifische MERS-CoV-Antikörper nachgewiesen werden,[23][24] während sie in den Beständen domestizierter Ziegen und Schafe nicht nachweisbar waren.[25] Bei der Untersuchung von gegenwärtigen Dromedarbeständen wurden im Jahr 2013, abhängig von den untersuchten Herden, in bis zu 74 % der Tiere spezifische Antikörper nachgewiesen.[25]

Schließlich gelang auch der direkte Virusnachweis mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Eine besonders hohe Viruskonzentration wurde in Abstrichen der Nasenschleimhaut nachgewiesen: Die in Oman und Katar untersuchten Dromedare trugen unterscheidbare Virusvarianten in sich, und diese lokalen Varianten waren jeweils weitgehend identisch mit den im gleichen Gebiet bei infizierten Menschen umlaufenden Varianten.[26] Auch in Kuwait wurden die Viren in Kamelbeständen per PCR nachgewiesen,[27] ferner im Iran aus dem Nasenabstrich von Kamelen, die illegal aus Pakistan in den Iran exportiert worden waren.[28]

Akut erkranken vor allem junge Dromedare, die jeweils nur wenige Tage ansteckend sind. Daraus wurde geschlossen, dass von Kamelen unter zwei Jahren ein besonders hohes Ansteckungsrisiko ausgeht.[29]

Ein Vergleich der RNA-Nukleotidsequenz von MERS-Viren mit der Nukleotidsequenz des MERS-ähnlichen Virus HKU4 aus Fledermäusen – das nicht auf den Menschen überzugehen vermag – ergab, dass nur zwei Mutationen nötig sind, um das MERS-ähnliche Fledermaus-Virus infektiös für den Menschen zu machen.[30]

Verbreitung

März 2013 bis März 2014

Ende März 2013 waren der Weltgesundheitsorganisation 17 Erkrankungen bekannt,[31] darunter elf Todesfälle und zwei nachgewiesene Mensch-zu-Mensch-Übertragungen;[32] das Virus war nach engem Kontakt zu einer infizierten Person auf Kontaktpersonen übertragen worden, bei denen gleichzeitig eine Immundefizienz aufgrund einer anderen nicht infektiösen Erkrankung – und damit eine verringerte Infektabwehr – bestand. Ende Mai 2013 lagen der WHO Berichte über 50 Erkrankte vor, von denen 30 verstorben waren; infiziert hatten sich die Erkrankten vor allem in Saudi-Arabien, aber auch in Jordanien, Katar und in den Vereinigten Arabischen Emiraten,[33] ferner traten in Frankreich, Italien, Tunesien und im Vereinigten Königreich weitere Mensch-zu-Mensch-Übertragungen auf.[34] Diese Übertragungen vom Erstinfizierten (Indexpatienten) auf Kontaktpersonen (Erstpassagen) fanden bei Familienmitgliedern, Arbeitskollegen oder im Krankenhaus statt, es kam jedoch nicht zur Weitergabe der Erreger von den infizierten Kontaktpersonen auf weitere Personen in deren sozialem Umfeld (Zweitpassagen).[21]

Ende März 2014 lagen der WHO Berichte über 206 Erkrankte vor, von denen 86 verstorben waren.[35]

März 2014 bis März 2015

Weitere von der Arabischen Halbinsel in andere Länder verschleppte Erkrankungen wurden im April 2014 aus Griechenland,[36] Malaysia,[37] Ägypten[38] und den USA,[39] im Mai 2014 aus den Niederlanden,[40] im September 2014 aus Österreich,[41][42] im Oktober 2014 aus der Türkei, [43] im Juni 2015 aus Thailand[44] und im Juli 2015 aus den Philippinen[45] bekannt. Ferner war erstmals aus dem Jemen eine Infektion bekannt geworden, und frühere Erkrankungen aus Kuwait und Oman wurden bestätigt, so dass spätestens im Mai 2014 alle Staaten der Halbinsel Primärinfektionen an die WHO gemeldet hatten.[46] Im April 2014 war es zudem in mehreren Krankenhäusern Saudi-Arabiens zu massiven Übergängen der Viren von Patienten auf Pflegepersonal und Ärzte gekommen.[47] Dies hatte unter anderem zur Folge, dass der saudische Gesundheitsminister entlassen wurde; ihm wurde eine Verharmlosung des Infektionsgeschehens vorgeworfen.[48][49] Die Häufung der Infektionen in Dschidda und Riad wurde später auf unzureichende Hygienemaßnahmen in den Krankenhäusern zurückgeführt.[50][51]

In Osnabrück wurde die Erkrankung bei einem 65-jährigen Mann nachgewiesen, der Anfang Februar 2015 von einer Urlaubsreise nach Abu Dhabi zurückkehrte.[52][53] Der Mann verstarb Anfang Juni 2015 an einer auf das Coronavirus zurückzuführenden Folgeerkrankung.[54][55]

Ende März 2015 lagen der WHO Berichte über 1102 Erkrankte vor, von denen 416 verstorben waren.[56]

März 2015 bis März 2016

Anzahl der registrierten MERS-Fälle zwischen Mai und Juli 2015 in Südkorea.
gelb: Erkrankte in Behandlung
rot: verstorbene Personen
blau: geheilte Infizierte

Zwischen Mitte Mai und Mitte Juli 2015 erkrankten in Südkorea – laut WHO vom 21. Juli 2015 – mindestens 186 Personen (von denen 36 starben), nachdem der Indexpatient dieses Ausbruchs von der Arabischen Halbinsel in seine Heimat zurückgekehrt war und dort mehrere Hospitäler aufgesucht hatte;[57][58][59] einer der Erkrankten, der in Korea engen Kontakt zum Indexpatienten gehabt und gegen ärztlichen Rat das Land verlassen hatte, entwickelte die Symptome der Infektion in der Volksrepublik China.[60] Unter den in Korea erkrankten Personen waren mindestens zwei, die keinen Kontakt zum Indexpatienten gehabt hatten; dies waren die ersten beobachteten Mensch-zu-Mensch-zu-Mensch-Übertragungen (Zweitpassagen) der Viren.[58] Das Infektionsgeschehen in Korea war begrenzt auf Krankenhäuser, das heißt auf Übertragungen von den Patienten auf enge Verwandte, auf Bettnachbarn und medizinisches Personal,[61] da die Ärzte – laut WHO – die ersten Viruserkrankungen zu spät erkannt hatten, woraufhin die Viren sich insbesondere aufgrund hygienischer Mängel in den beiden Krankenhäusern verbreiten konnten.[62]

Mit Stand vom 23. März 2016 berichtete die WHO über 1698 Erkrankte, von denen mindestens 609 verstorben waren.[63] Die Auswertung von Blutproben symptomfreier Einwohner von Saudi-Arabien erbrachte jedoch Hinweise darauf, dass allein in diesem Land mehrere zehntausend Menschen mit den MERS-Viren infiziert wurden, ohne dass dieser Infektion eine spürbare Erkrankung folgte.[64]

Experten gehen davon aus, dass ein Teil der beobachteten Veränderungen beim Infektionsgeschehen darauf zurückzuführen ist, dass die Anzahl der Virustests in Saudi-Arabien seit April 2014 erheblich gesteigert wurde.[65]

Infektionsgeschenen ab März 2016

Anders als im Vorjahr entwickelte sich das Infektionsgeschehen im Jahr 2016 etwas moderater. Mit Stand vom 21. September 2016 berichtete die WHO über 1806 Erkrankte, von denen mindestens 643 verstorben waren;[66] bis zum 2. Dezember 2016 erhöhte sich die Anzahl der Erkrankten auf 1841, die Anzahl der Verstorbenen auf mindestens 652 Personen.[67] Auch danach gab es – vor allem in Saudi-Arabien – wiederholt lokale Ausbrüche, die auf weiterhin unzureichende Hygienemaßnahmen in einem Krankenhaus in Riad schließen ließen, so dass der WHO bis zum 19. Juni 2017 insgesamt 2029 Infektionen und mindestens 704 Todesfälle gemeldet wurden.[68] Am 9. Oktober 2017 waren der WHO 2090 Erkrankte bekannt, von denen 730 die Infektion nicht überlebten; [69] unter diesen Neuerkrankungen befanden sich erneut auch mehrere Dutzend Mitarbeiter des saudischen Gesundheitsdienstes.

Am 26. Januar 2018 berichtete die WHO von 2143 Erkrankten, von denen 750 verstorben waren,[70] und auch in den folgenden Monaten kam es u. a. erneut zu zwei Ausbrüchen in saudi-arabischen Krankenhäusern, so dass bis 31. August 2018 insgesamt 2241 Infektionen der WHO gemeldet wurden (davon 1865 aus Saudi-Arabien) und insgesamt 795 durch MERS-CoV verursachte Todesfälle.[71]

Erkrankung

Die Erkrankung zeigt sich zu Beginn oft mit Fieber, Husten, Auswurf und Atemnot. Das Robert-Koch-Institut beschreibt den typischen Krankheitsverlauf wie folgt:[72] „Klinisch präsentieren sich nachgewiesene Fälle zu Beginn mit einer akut beginnenden, grippeähnlichen Erkrankung. Die Inkubationszeit beträgt in der Regel ein bis zwei Wochen. Bei schweren Verläufen kann sich eine Lungenentzündung entwickeln, die in ein akutes Atemnotsyndrom übergehen kann. Ein häufiges Begleitsymptom ist Durchfall; bei schweren Verläufen kann auch Nierenversagen auftreten. Schwere Verläufe treten überwiegend bei Personen mit chronischen Vorerkrankungen auf, wie z. B. Diabetes, einer Krebserkrankung oder Immunsuppression.“ Durch eine Lungenentzündung kann sich der Zustand des Patienten so verschlechtern, dass eine Behandlung auf der Intensivstation notwendig wird.[73] Es gibt auch Personen, bei denen sich eine frühere Infektion nachweisen lässt, aber eine Erkrankung nicht aufgetreten ist.

Ob sich das Virus aufgrund häufiger Wirtspassagen im Menschen hin zu einer effektiveren Übertragung entwickeln kann und somit an den Menschen als neuen Wirt anpasst, ist derzeit ungeklärt. Mutationen, die auf eine Anpassung hindeuten, wurden bislang nicht gefunden.[74][75] Allerdings äußerte sich die WHO am 23. April 2014 „besorgt“ über die stetig steigende Anzahl der Infektionen, da es sich in den vorhergehenden Wochen zu 75 Prozent um Übertragungen von Mensch zu Mensch gehandelt habe.[76]

Virusnachweis und Therapie beim Menschen

Testverfahren zum direkten Nachweis einer Coronavirus-Infektion beim Menschen, die bislang in virologischen Laboren zur Routine bei respiratorischen Infektionen zum Teil eingesetzt werden, erfassen das MERS-CoV nicht. Ausgehend von den bisher bekannten Genomsequenzen ist in spezialisierten Laboren der virologischen Institute ein MERS-CoV-spezifischer, direkter Erregernachweis mittels Polymerase-Kettenreaktion aus Rachenabstrichen, vorzugsweise jedoch aus BAL-Flüssigkeit möglich.[77] Zielsequenzen des MERS-CoV-spezifischen RNA-Nachweises sind Genabschnitte vor dem Gen für das Hüllprotein E (upstream E) und dem ORF-1b-Gen.[78]

Das Virus ist bei der akuten Erkrankung in hoher Konzentration in respiratorischem Probenmaterial nachweisbar, in geringen Konzentrationen findet es sich auch in Blutserum. Eine Anzucht in Zellkulturen ist möglich, hat jedoch keine diagnostische Bedeutung. Serologische Verfahren zum Antikörpernachweis stehen nur eingeschränkt zur Verfügung und haben wie auch bei allen akuten respiratorischen Virusinfektionen keinen Aussagewert bezüglich des spezifischen Infektionsnachweises. Bei MERS-CoV stehen experimentelle Antikörpernachweise als Western-Blot oder Immunfluoreszenz-Tests mit Zellkulturen für wissenschaftliche Fragestellungen und zur Beurteilung der Immunantwort zur Verfügung.[79]

Bislang existiert keine erprobte und sichere antivirale Therapie,[80] die Behandlung der Erkrankten beschränkt sich daher auf die Linderung der Symptome. Erste Experimente mit Rhesusaffen, die derzeit die einzigen Modellorganismen für MERS-Infektionen sind,[81] deuteten jedoch darauf hin, dass eine Kombination von Interferon-α2b und Ribavirin die Viruslast senken könnte;[82] beide Wirkstoffe werden seit geraumer Zeit routinemäßig zur Therapie von Hepatitis C eingesetzt. Auch andere bereits als Arzneimittel zugelassene Wirkstoffe werden auf einen möglichen Zusatznutzen für MERS-Patienten getestet.[83]

An der Entwicklung von Impfstoffen wird in diversen Forschungseinrichtungen gearbeitet.[84][85][86] Auch ein Maus-Modell zur Erprobung einer potentiell antiviralen Therapie wurde 2014 publiziert.[87] 2014 konnte eine In-vitro-Hemmung der Doppelvesikelbildung durch Coronaviren und damit der RNA-Synthese durch die Benzamidverbindung K22 demonstriert werden.[88] Im Maus-Modell erwies sich die passive Immunisierung durch Übertragung von Antikörpern aus infizierten Dromedaren als wirksam.[89]

Ein an vier Kamelen getesteter Impfstoff, dessen Wirksamkeit Ende 2015 in Science publiziert wurde, verringerte die Ausscheidung von Viren aus dem Nasen- / Rachenraum, ohne jedoch deren Ausscheidung völlig zu unterbinden.[90]

Im März 2018 wurde die Beauftragung eines österreichischen Unternehmens bekannt, in den nächsten 5 Jahren einen Impfstoff gegen das Lassafieber und MERS-CoV zu entwickeln. Die Finanzierung von etwa 37 Mio. Euro erfolgt durch einen Zusammenschluss von NGOs und Stiftungen.[91]

Literatur